我们如何“种植”生命：合成生物学的承诺与危险

如果你能把面包机变成你的个人药房呢？或者用草屑制造的燃料填满你的油箱？或者用发光的室内植物点亮你的家？这些想法虽然概念激进，但却惊人地实用，并且已经投入研究。

研究人员正在重新构想生物学，将生物固有的生产力转化为一种全新的方法，来制造解决实际问题的方案。这些科学家表示，不久之后，合成生物学将加入不断增长的革命性技术清单，就像汽车、智能手机和互联网一样，这些技术最初让我们感到恐惧或惊讶，但此后已在我们的日常生活中变得如此普及和必要，以至于我们认为它们是理所当然的。

最基本而言，合成生物学就是从零开始制造DNA，规模从单个分子到细胞、组织，甚至整个生物体。该领域存在的理由（raison d'être）是设计和构建全新的生物系统，以根除致命疾病、制造更好的材料并减少对不可再生资源的依赖。

“很难想象合成生物学带来的转变，”合成基因组公司（一家商业化基因组相关技术的加州公司）的联合创始人胡安·恩里克斯（Juan Enriquez）说。“这听起来可能有些晦涩难懂，离你所做的事情很遥远，”恩里克斯说，但这些科学家的工作最终将影响我们每一个人。“这些东西将改变你的生活。”

设计进化

为了探索这一科学新领域，《发现》杂志与Synberc（一个由斯坦福大学、哈佛大学、麻省理工学院、旧金山加州大学和加州大学伯克利分校的合成生物学家和工程师组成的科研联盟）合作。我们在伯克利红顶校园聚集了九位开创性研究人员，在一个由《发现》杂志特约编辑Corey Powell主持的活动中，描述了工具、讨论了应用并探讨了生命工程的伦理影响。

“把这些人想象成探险家，他们来报告已知世界的边缘，”主题演讲人恩里克斯说。他们发现的不仅仅是新事物；它展示了我们甚至不知道存在的可能性。恩里克斯告诉大家，他认为合成生物学家的工作可能会改变人类物种的未来。“我们实际上正在从智人（Homo sapiens）过渡到智人进化（Homo evolutis）——一种开始直接而有意识地按照自己的设计来设计进化的生物。”

丰富的遗产

合成生物学这个新兴领域稳固地建立在生物技术和基因工程数十年研究的坚实科学基础上。例如，在农业领域，研究人员将其他生物体的基因转移到作物中以获得某些特性。“我们插入抗虫性状和除草剂耐受性状，”在陶氏农业科技公司工作的史蒂夫·埃文斯（Steve Evans）说。“大部分基因来自细菌或其他植物。”由此产生的作物从根本上改变了农民种植食物的方式。

埃文斯通过以土壤杆菌苏云金芽孢杆菌（Bacillus thuringiensis）为例，追溯了过去一个世纪生物技术领域渐进式的发展。这种细菌的某些菌株会产生一种蛋白质，这种蛋白质会使特定昆虫的消化系统瘫痪，导致它们饿死。这种细菌针对的是农业害虫，如玉米根虫和科罗拉多马铃薯甲虫，但不会伤害蜜蜂等传粉昆虫。

农民在20世纪初开始在他们的田地里使用这种生物农药。到了20世纪中叶，科学家已经分离出这种细菌的毒性蛋白质，并能够大量生产，将其商业化为喷洒式杀虫剂。

然后，科学家们将他们比喻性的显微镜的变焦镜头进一步放大，聚焦于细菌中编码产生毒性蛋白质的特定基因。当他们通过一种称为重组DNA的技术将这些基因插入到作物基因组中时，植物就能够自行产生抗虫蛋白，从而消除了喷洒杀虫剂的需要。

市场上第一批转基因抗虫作物是一种马铃薯，其基因由苏云金芽孢杆菌的基因补充。自1995年美国环保署批准转基因马铃薯以来，公众对这种作物和其他转基因作物的反应褒贬不一。虽然开创性的转基因马铃薯未能取得商业成功，但转基因玉米、大豆和棉花已成为当今美国绝大多数农民的常态。基因工程，尽管存在争议，但已将农业转变为一台运转良好、精确调整的生物机器，旨在养活不断增长的全球人口。

生物学，重塑

因此，为生物学寻找如此新颖和不同的用途，在概念上并不新奇。从一个生物体中取出基因并将其插入另一个生物体中，已经证明了生物技术的潜力及其局限性。通过重组DNA等技术，在一个生物体中找到正确的基因组序列以触发另一个生物体中特定蛋白质或性状的表达，需要运气和技巧并存。

“我们采取了一种高度经验主义的方法，”孟山都公司（开发了抗甲虫转基因马铃薯的公司）的科学研究员弗吉尼亚·厄辛（Virginia Ursin）说。这种方法需要反复调整和测试植物基因组，直到研究人员找到一种有效的基因组合。在转基因马铃薯的案例中，他们成功地找到了并整合了正确的基因。相比之下，经过30多年的努力，试图创造能够将大气氮气转化为可用氨而不是依赖化肥的玉米，厄辛说她离找到方法还很遥远。“生物技术的一个愿景是让玉米固氮，”厄辛说。“那是1982年的事了；至今仍未实现。这说明了它的复杂性。”

合成生物学为修改遗传学提供了一种更具计算性的方法。它不依赖于经验方法的试错。它也不受现有基因组范围的限制。作为生物工程方法的最新升级，合成生物学使研究人员能够利用数学和工程原理，得出新的、可预测的遗传结果。而且这些研究人员可以在更短的时间内设计、测试和构建新的基因组。

这样想：汽车是一项有用的创新，但在装配线出现之前，它实际上并不为大多数人所用。克服了这一关键障碍后，汽车的普及使其在世界大部分地区无处不在。它们改变了我们生活的方式（和地点）。同样，可以设计生命系统来解决我们作为一个物种面临的各种关键问题，然后进行大规模生产和分发。生物工程旨在有目的地、精确地设计解决方案，而不是像基因工程那样，常常是摸索着希望找到解决方案。

Synberc主任Jay Keasling说：“在基因工程中，‘工程’其实是一种误称，因为其中并没有太多的工程成分。”相比之下，合成生物学提供了复杂而精细的控制，具有可靠、可重复的结果。通过将DNA融入工程模板，混乱的生物学领域呈现为一个复杂但有些可预测的系统——一个合成生物学家近年来已开始掌控的系统。

设计生命解决方案

斯坦福大学生物工程副教授克里斯蒂娜·斯莫尔克（Christina Smolke）用简单的语言描述了合成生物学家的工作。“这基本上是在DNA中编码你的程序，”她说。她解释说，在自然、未改变的生物体中，基因组中的每个DNA序列都编码一个特定的结果，表现为一种蛋白质，决定了个体甚至整个物种的品质。当合成生物学家构建并将外源DNA插入细胞时，该细胞会像读取自己的代码一样读取该代码。其细胞机制将通过产生与天然生物体相同的蛋白质来执行该程序，从而获得新的品质，就像重组技术一样。

合成工程师更进一步，将这些部分混合搭配，以产生全新的输出。“我认为，许多最终从事工程的人都是受设计驱动的，”斯莫尔克说。“他们想制造和构建东西，而不是仅仅研究现有系统。”这些特定的生物系统可以定制设计，以解决现实世界的问题。

“如果我们审视我们面临的所有全球挑战，无论是疾病、饥荒，还是拥有安全、清洁、环保的材料，我认为[合成生物学]将是寻找解决方案的自然选择，”从电气工程师转变为生物工程师的道格拉斯·丹斯莫尔（Douglas Densmore）说，他现在是波士顿大学电气与计算机工程系的助理教授。这些问题的解决方案不会很快通过自然选择神奇地出现，所以丹斯莫尔说，我们需要积极主动地设计解决方案。“我们在工程物理系统方面已经做得非常出色。我一直认为[工程生物系统]是自然而然的下一步。”

编程生命

丹斯莫尔说，任何工程项目，无论是计算机芯片还是活细胞，都必须具备三个明确的部分：弄清楚你要建造什么；建造它所需的特定部件；以及你的限制条件。麻省理工学院生物工程副教授克里斯托弗·沃伊特（Christopher Voigt）说，一旦你这样分解一个系统，“你就可以用非常系统化的方式来审视每个部分。”

在合成生物学中，这些标准化组件以DNA片段的形式出现，以字符串编码，每个字符串代表分子本身的字母表中的一个核苷酸。工程师的设计挑战是通过组合这些微小而特定的遗传物质片段，从零开始构建基因组。对于每个片段，科学家必须弄清楚它如何独立发挥作用，以及当它与其他片段组合时，其功能会如何变化。

十年前，当沃伊特开始进行生物工程时，他实际上是在Microsoft Word中剪切和粘贴字符串。他记住了每个特定DNA序列的功能，并试图将它们组装成可工作的基因组。这种方法耗时费力，结果也充满了错误。

如今，科学家们开始利用复杂的计算机算法来组装可能的基因组，这些算法为他们记住序列和规则。在许多方面，编写DNA代码正变得像编写计算机代码，但它不是用一和零编写，而是用A、C、T和G编写——这四个缩写代表了构成DNA梯状结构的四个相互连接的核苷酸。这种四字母的生命语言让科学家能够审视生物系统内部并尝试重新编程它们。

编程是当初吸引丹斯莫尔进入合成生物学领域的原因。几年前，丹斯莫尔在伯克利做博士后研究时，沃伊特委托他制作一个原型计算机系统，以简化生物工程的测试过程，避免冗余。“现在，我们有DNA，我们构建东西，我们学习，我们将这些反馈到算法中，然后我们不断重复这个循环，”丹斯莫尔说。他总是喜欢打比方，将其比作造汽车。我们不必对每辆汽车都进行碰撞测试就能知道它会如何表现。我们测试几辆车，确定哪些有效，哪些无效，然后将这些发现输入到一个不断增长的数据库中，以指导未来的设计。

当然，最终目标是构建具有可预测结果的设计。想要制造一种在缺乏氮气时会发出绿色光芒的植物吗？丹斯莫尔设想有一天，你可以将这样的结果输入计算机，计算机的算法将筛选已知功能的数据库，并找到实现该目标所需的特定DNA序列。

从实验室到客厅

目前，合成生物学主要在实验室进行，但这项技术的目标是主流应用，并且正变得对主流用户越来越容易获得。（参见“地下室里的生物工程”，第3页）。因此，生物工程的应用只受限于我们集体的想象力。

基斯林说：“因为你把它当作工程来对待，所以你能做的事情要实质得多。”“你可以用合成生物学来生产产品，这些产品往往是进化不会选择的——比如燃料——或者是进化不会选择足够生产的——比如工程微生物来生产青蒿素。”

十二年前，在他的伯克利实验室，基斯林找到了如何编程面包酵母来生产青蒿素的化学前体，青蒿素是世界上最有效的抗疟药。“我们从[艾草]植物中取出基因，并将它们放入酵母中，”基斯林解释说。酵母吃糖，并利用艾草的基因密码作为蓝图，吐出青蒿酸，这是该药物的前体。“这个过程就像酿啤酒一样，”基斯林说。

快速的化学转化将这种酸转化为一种半合成药物，该药物已于四月上市。获得该技术许可的制药公司计划每年生产1亿剂疟疾治疗药物，满足全球需求的25%到33%。（参见“酿造更好的抗疟疾药物”，第3页）。

告别化石燃料

基斯林还将这些微生物工厂视为解决能源危机的方法。“事实上，青蒿素与优质柴油燃料相去不远，”他说。汽油、柴油和航空燃料是从原油中提取和精炼的。曾经的有机物质经过数百万年的压力，产生了富含能量的有机分子，称为碳氢化合物。但基斯林和他在美国能源部联合生物能源研究所的同事认为，有一种更好（更不用说更快）的方法可以将有机物质中的能量转化为碳氢化合物。

基斯林的方法是将玉米秸秆和麦秸等农业废弃物喂给经过基因改造的大肠杆菌，使其分解糖分并生产生物合成的碳氢化合物，这些碳氢化合物的燃烧和功能与化石燃料中的碳氢化合物完全相同。除了提高效率，这些燃料还可以在我们现有的交通基础设施内运行，因此无需设计新车或加油站。

“美国每年有十亿吨生物质未被利用，如果我们能将其转化为燃料，我们大致可以满足美国三分之一的需求，”基斯林说。由于这些燃料不依赖燃烧石油产品，它还将使美国的碳足迹减少约80%。

取代石油

石油的重要性不仅限于我们加到油箱里的东西。它也构成了我们周围大部分制成品的世界。基斯林以他坐的椅子为例。座椅用石油基面料装饰，内衬石油基填充物。木质框架涂有石油基清漆。油毡地板？也是石油制品。还有那件涤纶衬衫，同样如此。

基斯林说，石油及其衍生化学产品的普遍性掩盖了一个事实，即它们并非最适合其各自用途的材料。例如，地毯为什么用尼龙制成？“这不是因为它最适合作为纤维分子，”基斯林说。“而是因为它能从石油中提取。”由于我们现在大量提取和精炼原油用于化石燃料，因此同时利用非燃料部分是合乎情理的。

基斯林认为，如果科学家能用糖类衍生的燃料替代石油基燃料，那么我们也可以用同样的糖类发酵过程来衍生石油的其他化学品。基斯林认为，制造商淘汰石油产品，转而选择更具利润和可持续性的生物合成版本只是时间问题。基斯林工作的一个关键组成部分，无论是抗疟疾药物还是生物燃料，都是方法是开源的，并且技术可以大规模生产。

承诺与影响

合成生物学家们深知，重新改造自然伴随着风险。前所未见的基因组可能会破坏一个物种乃至整个生态系统的稳定。意外基因转移的后果可能在几十年后才显现，但生物工程的非官方教父乔治·丘奇（George Church）表示，在解决气候变化和栖息地丧失等问题上犹豫不决也蕴含着巨大的风险。

在20世纪80年代读研究生时，丘奇开发了最早的直接基因组测序方法之一，确定了DNA碱基对的精确顺序，从而产生了第一个商业基因组序列。丘奇现在负责PersonalGenomes.org，这是唯一提供开放获取遗传信息的公司。作为哈佛大学的遗传学教授，他认为合成生物学应该拥有与其他更主流的工程分支相同的安全特性。也许更多。

丘奇说，就像汽车测试需要安全气囊和碰撞测试假人在受控环境中进行一样，基因组测试也应该在带入一个真实复杂但物理隔离的空间的生态系统中进行。在合成DNA时，安全措施可以采取以下形式：无法在特定环境之外复制的DNA，或者经过修改以防止生物体之间功能基因交换的遗传密码。

正确的理由

丘奇说：“我们有义务把它做好。”仅仅为了好奇而合成生物学是不够的。仅仅因为我们能做到而复活我们已经灭绝的物种也不够。合成生物学的理由需要从一开始就清晰地阐明、质疑和审查。

丘奇说，如果复活猛犸象等灭绝物种还能解决气候变化背景下的栖息地保护问题，那可能更具合理性。他用一个富有启发性但有些不切实际的例子来说明这个想法：“永冻土的碳含量比所有热带雨林加起来还要多，仅仅因为解冻就面临风险，而像猛犸象这样的大型食草动物可以将其再维持几十年，抵御全球变暖，”丘奇说。

巨大的猛犸象可以穿透绝缘的积雪，让冰冷的空气到达土壤并保持其寒冷。这种食草动物还会吃掉枯草，让新草的根深入地下以防止水土流失。通过推倒吸收阳光的树木，猛犸象可以导致更多的阳光被反射，从而增加永冻土的冷却反照率效应。

与丘奇一样，其他合成生物学家也愿意为了推动该领域发展而承担一些风险。西北大学生物伦理学教授劳里·佐洛思（Laurie Zoloth）说：“这个世界是一个破碎的地方。”她说，我们的责任和义务是修复它。关键是创建一个透明的框架，让科学实验得以蓬勃发展——一个政府监管机构和非政府组织都可以用来开展良好、可持续和公正项目的框架，她说。

如果合成生物学确实是一场革命的开始，佐洛思希望看到一个考虑到这场革命可能惠及某些人，但对另一些人来说可能是灾难性的世界。在治疗疟疾的案例中，半合成青蒿素可以预防数百万疟疾死亡，同时也会冲击艾草种植农的市场。

佐洛思特别着迷于合成生物学家必须做出的各种内在道德选择。“你如何培养出那些不仅精通所有这些不同技术技能，而且非常善于提出和认真思考伦理问题、道德问题，并认真对待他们工作后果的科学家？”

精细测试

Drew Endy 在管理斯坦福大学的基因工程实验室时会考虑这些问题。“我需要什么，我想做什么，以及我可能直接或间接造成的麻烦，都将涉及许多其他人，”Endy 说。“我们今天在很大程度上仍然处于对生命世界细节一无所知的状态。”但他表示，存在未知数并不能阻止生物工程师在这些领域进行实验。

“我们让活体物质变得可编程，”Endy 说。这意味着积累数据并编写必要的代码，以设计能够解决全球问题的细胞、生物体和系统。一旦合成生物学家设计出算法，酵母、细菌甚至草等生物就可以生产产品和解决方案。“生物学是终极的分布式制造平台，”Endy 说。

在接下来的几十年里，安迪预计将看到精细调整的生物工程系统融入全球各地的日常生活。这可能以面包机生产酵母基药物发酵的面包的形式出现。或者个人制造工厂将庭院垃圾转化为燃料。安迪设想了一个世界，其中“人类弄清楚如何重塑我们所需物品的制造方式，以便我们能够与自然合作。不是取代自然，而是更好地与自然共舞。”

地下室里的生物工程

Synberc 主任 Jay Keasling 警告说，将生物工程提升到工业强度需要很长时间，但这项技术正变得越来越容易获得。“它变得越便宜，生物工程变得越容易，这个领域就越民主化，”他说。

“在短短十年前，你无法想象能够合成并以联邦快递包裹的形式接收大量复杂的基因，这在当时是不切实际的，”陶氏农业科技公司的史蒂夫·埃文斯（Steve Evans）说。但如今，许多合成生物学实验室就是这样做的。他们将DNA合成外包，并在几天内将合成好的DNA送到家门口。合成价格也在下降，这使得公民科学家在家中实验室进行合成生物学的想法变得更加可行。一家合成公司的网站声称，他们只需99美元即可合成多达500个DNA碱基对，并在四到七个工作日内发货。

然而，埃文斯说，目前大多数自己动手项目仍然试图做一些相当基础的事情。例如，Kickstarter 上那个设计会发绿光的植物的项目，或者基斯林关于制造能将糖转化为全新啤酒口味的酵母的想法。

尽管这些工程壮举看似简单，但它们仍需要对生物学有复杂的理解——基斯林说，这一点不容低估。这不像拿起一套电子套件或积木玩具那么容易，但基斯林预计，几年后，玩具店可能会推出自己动手的生物学版本，以效仿他小时候玩的旧式化学套件。

酿造更好的抗疟疾药物

抗疟疾药物青蒿素通常来源于一种名为甜艾（Artemesia annua L.）的中国草本植物，对疟原虫（Plasmodium falciparum）具有毒性。自2005年世界卫生组织正式推荐其与其他抗疟疾药物联合作为疟疾的一线治疗药物以来，对这种植物源药物的需求一直很高。

但Synberc主任Jay Keasling说，商业种植植物的价格和供应往往不稳定，而且这种化合物太复杂，无法通过化学合成，因此他转向生物学寻找更好的获取方法。

基斯林从艾草中提取基因，并将其植入面包酵母中。这些单细胞生物利用艾草的指令生产青蒿酸，这是药物的前体。这种酸在用作药物之前仍需转化为青蒿素，但研究人员尚未发现能触发这种变化的酶。相反，一些科学家推测阳光可能将艾草中的酸转化为青蒿素，因此他们在实验室中模拟这种作用，使用光催化反应使药物准备好用于抗疟疾作用。

Keasling及其同事还在《自然》杂志4月号上发表了将酸进行化学转化的一种方法；该文章可免费阅读，无需订阅。他们还将生产权无版税地授权给制药商赛诺菲，以便其能够稳定、大规模地供应这种药物，并以成本价出售给全球的疟疾患者。

[观看活动视频并阅读小组成员资料，请访问DiscoverMagazine.com/synbio。

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