去年十月，总统布什批准用于联邦资助研究的胚胎干细胞系可能存在严重问题的消息 泄露 了。今天，《自然医学》在线发表了完整的细节。这是一篇重要的论文，不仅因为它指出了当前干细胞研究的严峻问题。它还表明，从事前沿医学研究的科学家们正在回顾两百万年的人类进化史来理解他们的工作。在这个反进化论者努力将创造论的谬论塞进科学教室的时候，这一点值得牢记。这项新研究关注的是像蛋糕上的糖霜一样覆盖在我们细胞上的糖分子。其中两种糖在几乎所有哺乳动物中都很常见。它们的缩写是 Neu5Ac 和 Neu5Gc。这些糖对生存至关重要。当科学家们改变小鼠的基因，使它们无法产生这些糖时，小鼠就死亡了。这些糖可能具有多种重要作用。从哺乳动物细胞也具有只能识别这些特定糖的受体来看，它们可能充当身份标识。细胞需要识别彼此，原因有很多，例如当它们一起发育形成复杂的器官（如肝脏或大脑）时。令科学家们吃惊的是，当他们开始在人体中寻找这两种糖时，他们发现 Neu5Ac 很多，但几乎找不到 Neu5Gc。撇开缩写不谈，这并非微不足道的差异。Neu5Gc 在其他哺乳动物中非常普遍。在我们近亲大猩猩中，它占这类糖的 20% 到 90%。而在我们人类身上，却几乎为零。事实上，在哺乳动物中，我们是唯一缺乏这种分子的。加州大学圣地亚哥分校的 Ajit Varki 领导的研究证实了人类缺乏 Neu5Gc。他决定弄清楚它是如何消失的。其他哺乳动物通过修饰 Neu5Ac 来产生 Neu5Gc。负责实际修饰的酶称为 CMAH。这种酶在从黑猩猩到猪的各种哺乳动物中几乎完全相同。Varki 和他的同事们发现，在人类中，CMAH 基因发生了故障。它产生了一个不完整的酶版本，无法制造 Neu5Gc，因此我们细胞的表面没有任何这种糖。到目前为止，所有研究过的人类，其 CMAH 基因的故障方式都是相同的。这强烈表明，所有现存的人类都从一个共同的祖先那里继承了这种突变。由于我们最近的亲戚黑猩猩拥有功能正常的基因版本，因此那个祖先一定生活在不到六百万年前。科学家们甚至可以确切地说出基因是如何发生突变的。一种称为 Alu 元素的寄生 DNA 片段复制了自身，并随机插入到 CMAH 基因的中间。但 Varki 并没有止步于此。他与提取化石中古代生物分子的专家合作。他们研磨了尼安德特人的骨骼碎片，尼安德特人大约在五十万年前与人类祖先分化。2002 年，他们报告 说他们发现了尼安德特人的 Neu5Ac，但没有 Neu5Gc。尼安德特人可能与我们一样继承了相同的突变。因此，这种突变一定在五十万年前就影响了古人类。为了进一步缩小估计范围，研究人员仔细研究了导致突变的 Alu 元素。他们将其序列与原始版本进行了比较，并查看了其他灵长类动物中相关的版本。研究表明，这种寄生 DNA 的突变率相对稳定。因此，通过比较不同版本中的突变，他们可以估计出这种破坏糖分的突变的年龄。他们得出的结论是 270 万年前，±110 万年。虽然这个估计跨越了数百万年，但仍然很好地落在了早期研究表明的范围内。这项研究首次确定了一个在古人类谱系中产生显著生物学变化的突变。仅仅三年后，我们就有 数百个 可供选择。但 Neu5Gc 的丢失仍然是一项重要发现，因为它是一种“丢失”。正如我在 一篇更早的帖子 中所写，基因的丢失对人类进化来说可能与获得新基因同样重要。丢失基因有时可以使我们摆脱阻碍祖先探索新生活方式的束缚。根据 Varki 的说法，放弃 Neu5Gc 究竟提供了什么优势尚不清楚，但他有一些猜测。寄生虫进化出了可以抓住这两种糖的受体，这是侵入细胞的重要一步。丢失其中一种糖可能有助于我们的祖先抵抗某些疾病。Varki 还指出，Neu5Gc 的消除可能对古人类的大脑尤其重要——也许并非巧合——大脑在其大约发生 Neu5Ac 突变的时候经历了巨大的扩张。在其他动物中，Neu5Gc 在大多数器官的细胞中含量丰富，但在大脑中却极其罕见。基因在大脑中被沉默是非常奇怪的，这表明它可能具有某种有害作用。一旦突变彻底关闭了该基因，古人类就不必忍受大脑中任何 Neu5Gc 了。也许 Neu5Gc 限制了其他哺乳动物大脑的扩张，但一旦它从我们的祖先那里消失，我们的大脑就爆炸式增长了。这不仅仅是一个“just-so story”（注：一种为了解释事物而编造的故事）。在 Varki 的实验室里，研究人员正在培育无法产生 Neu5Gc 的小鼠和其他产生过量 Neu5Gc 的小鼠。如果 Varki 是对的，那么这些经过改造的小鼠的大脑也应该会发生改变。现在来谈谈干细胞。Varki 多年来一直对一些科学家报告在人类中检测到少量 Neu5Gc 感到困惑。如果 Varki 发现，制造这种糖的遗传机制已经无法修复，那么它们是如何获得的呢？他和他的研究人员花了几年时间来解决这个问题。他们的实验表明，我们从食物中获取这些糖——特别是牛肉和其他哺乳动物的肉。我们的细胞吸收外来的 Neu5Gc，并将它们附着在细胞表面，与它们正常的 Neu5Ac 糖一起。它们的相似性可能会误导我们的细胞犯这个错误。这种情况只偶尔发生，但频率足够高，以至于我们会产生针对 Neu5Gc 的抗体。换句话说，我们的身体知道 Neu5Gc 是敌人。Varki 想到，在胚胎干细胞的生产中可能发生了类似的事情。一旦这些细胞从胚胎中取出，科学家们通常会将它们放在一层鼠胚胎细胞和牛血清上，为它们提供营养。结果发现，这种食物富含 Neu5Gc，Varki 与索尔克研究所的 Fred Gage 合作，发现它像糖霜一样附着在人类干细胞的表面。Varki 和 Gage 发现，人类针对 Neu5Gc 的抗体会轻易地攻击这些干细胞。如果这些干细胞被植入人体，很可能会被抗体摧毁。即使没有被摧毁，它们表面的外来 Neu5Gc 也可能引起问题。Neu5Gc 和正常的 Neu5Ac 都有助于细胞相互识别，这在发育过程中至关重要，因为细胞会粘在一起形成新的结构。混乱的细胞可能会导致发育缺陷。现在，我认为反对胚胎干细胞研究的人可能会利用这项研究。现在正在研究的大多数胚胎干细胞系都无法植入人体以提供新的神经元或心肌组织，因为它们会被当作外来组织攻击——这正是干细胞本应避免的麻烦。最好放弃整个研究领域，只专注于成人干细胞。（《福布斯》上的一篇文章似乎也在鼓吹这一点。）但这在严格的科学基础上并没有什么道理。科学家们可以放弃现有的干细胞系，重新开始建立新的细胞系，并确保它们无法吸收 Neu5Gc。这将是一个挑战，但并非不可能。Varki 和 Gage 建议，例如，用将要接受干细胞的人的血清来喂养干细胞。既然我们真的不知道胚胎干细胞或成人干细胞是否能治愈疾病，为什么科学家们要因为一个挑战就轻易放弃胚胎干细胞呢？讽刺的是，依赖政府资助的科学家别无选择，只能放弃。在布什总统设定的道德界限下，建立新的干细胞系是明确禁止的。如果政府愿意，Varki 和 Gage 的研究结果只会给胚胎干细胞研究带来厄运。我注意到，《发现研究所》（推动智能设计游说的总部）的成员也在 反对 胚胎干细胞研究。看看他们是否会试图拥抱 Gage 和 Varki 的研究，同时仍然试图质疑进化论，这将很有趣。我想知道，宣扬智能设计或年轻地球创造论的人如何能解释这些科学成果？他们如何能摆脱如此多的事实，这些事实共同呈现了我们数百万年的进化历史，从我们与其他类人猿的共同祖先，到第一个进化出大脑袋的古人类，再到尼安德特人的崛起和我们自己的物种，再到医学上的最新突破？我偶尔会尝试想象他们会怎么做，但收效甚微。我想我还是继续关注真正的科学吧。更新，2005 年 1 月 24 日，星期一：这篇论文尚未在《自然医学》网站上发布。一旦有链接，我将尽快发布。更新，星期一下午 3:00：欢迎来自 Slashdot 和 Metafilter 的各位朋友。你们人真多！《自然医学》在其首页免费提供了 Varki 论文的 PDF 版本。（一直滚动到底部。）更新，星期五下午 5:00：这里有一个 后续帖子，解释了我为什么认为这并不证明是智能设计者的杰作。
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