科学家们在合成面包酵母的整个基因组方面又迈出了五步，这项成就一旦实现，将把合成生物学领域推向新的前沿。
由纽约大学朗格尼分校遗传学家 Jef Boeke 领导的一个国际研究团队于周四宣布，他们已构建并整合了五个“设计者”染色体到酿酒酵母中。这项合作，被称为合成酵母 2.0 项目 (Sc2.0)，于 2014 年公布了首个“设计者染色体”，这使得从头构建的染色体官方总数达到面包酵母 16 个染色体中的 6 个。
换句话说，一个活体生物超过 30% 的遗传物质可以用人工编码替代，Sc2.0 研究人员很快就会达到 100%——一个完全合成的生物体。发现杂志就该项目最近的成功采访了 Boeke
“我们的目标是在今年年底前完成所有 16 条染色体，”Boeke 说。“还有几条已经完成，它们正在进入调试和表征阶段，这可能需要整整一年。”
一旦他们成功，除了构建第一个合成的复杂生物体外，新一代遗传学家将能够探索关于基因组结构和功能的许多最令人困惑的问题。定制的酵母细胞将以前所未有的精确度和速度生产新型药物、生物燃料和其他有用的化合物。
“我们都对看到终点感到非常兴奋，但终点实际上只是开始。一旦我们把所有东西组合到一个细胞中，真正的乐趣才真正开始，”Boeke 说。“那时，完全合成基因组的力量将变得显而易见。”
这项突破发表在周四出版的《科学》杂志上的一系列七篇论文中，共有 200 多位作者。
他们是如何做到的？
合成酵母染色体有点像编织分子毛衣。一切都始于一个计划：通过计算机，科学家们编写 DNA 序列，剪切不编码蛋白质的“垃圾 DNA”，以及可以漂移到不同位置并引发不必要突变的“跳跃 DNA”。他们保留有用的，剪切无用的。
接下来，专门从事 DNA 合成的生物技术公司根据计划组装短序列，然后将这些序列拼接成长链。长链进一步编织成更长的片段。最后，科学家将这些 DNA 片段整合到酵母细胞中，用合成片段替换天然染色体，直到它反映出他们在计算机上制作的设计。
“由于 DNA 合成和组装方法的改进，限制每年都在变化，我们必须不断适应这些变化，”项目合作者、约翰霍普金斯大学生物医学工程教授 Joel Bader 在给《发现》杂志的电子邮件中写道。
合成染色体并非其天然对应物的精确副本；它更精简。事实上，Sc2.0 的科学家们已经完成了剩余染色体的规划阶段，由此产生的酿酒酵母 2.0基因组计划与天然版本相比，大约有 100 万个核苷酸水平的差异。
下一步
一旦所有 16 条染色体成功构建，下一步将是将它们植入单个细胞中，看看它们是否协同工作。Boeke 的 NYU Lagone 实验室的博士后研究员 Leslie Mitchell 已经设计出一种包含三条合成染色体的酵母菌株。
考虑到遗传学中存在如此多的未知，染色体构建系统却出奇地有效。
“合成生物学的座右铭之一是，我们希望失败，因为那样才能学到东西，”Boeke 说。“所以，从某种意义上说，我们的失败率低得几乎令人失望。”
尽管如此，还是出现了一些问题，迫使团队设计了新方法来解决这些问题并更有效地运作。通过这样做，他们为GP-write奠定了技术基础，GP-write 是一项相关倡议，旨在十年内合成植物和人类基因组的集合。
如果科学家希望构建更复杂的基因组，降低 DNA 合成和序列拼接的相关成本仍然是一个严峻的障碍。整个酵母基因组花费了 125 万美元，还不包括材料、劳动力、序列验证和调试。
“人类基因组的大小大约是酵母基因组的 300 倍，如果以每碱基对 10 美分的价格高效地完成这项工作，那将是一项非常昂贵的开支，”Boeke 说。“我们需要将价格降到 DNA 基本上免费的程度。”
尽管人类基因组是 GP-write 项目的目标，但我们可以避免提及《莫罗博士之岛》以及奇怪的、类人杂交种的崛起。GP-write 将于 5 月 9 日至 10 日在纽约市举行下一次重要会议，Boeke 表示他们将讨论围绕人类种系编辑的激烈辩论。
“我把红线划在人类身上，”Boeke 说。“对于 GP-write 项目，我们就是不去碰它。我们将要求参与者不要朝那个方向发展。”
他们将如何使用它
当酵母基因组完成后，合成生物学将进入一个探究和应用的新时代。基因组遵循哪些规则？在本质上成为一个新物种之前，你可以对基因组进行多大程度的扰乱？基因之间如何相互作用？它们在染色体中的位置有多重要？这些问题都是合理的游戏，科学家们可能会得到答案。
Boeke 的团队在酵母基因组中设计了一个内置的扰动系统，这在天然酵母中是不可能实现的。它本质上是试管中的高速进化。科学家可以在一毫升水中生成数百万种基因组变异，并识别出为预期结果提供最佳性能的版本。
“我们不是蛮力地进行实验，而是让试管中的数百万个细胞各自为我们进行不同的实验，”Bader 说。“然后我们通过对它们的 DNA 进行测序来询问获胜者它们做了什么。”
出于工业目的，这非常有用。基因改造酵母已经可以生产止痛药、蜘蛛丝、胰岛素、生物燃料，当然还有酒精饮料。但这种扰动技术着眼于最有用的、高效的变体，这将更快地为特定任务找到完美的酵母菌株。
“你正在像洗牌一样洗牌基因组，但你实际上可以作弊，”Boeke 说。“你可以从牌组中移除牌，或者如果你愿意，你可以将十张黑桃 A 放入牌组中。”
对 Boeke 来说，合作的工作代表着基因组工程逐步演进的下一个合乎逻辑的步骤。
他说：“我们开始通过自然选择和杂交进行基因组工程。”“然后我们进入了基因工程时代，一次只做一个基因，现在我们正处于这种进化的全面基因组阶段。”
正如 Boeke 所说，乐趣才刚刚开始。
