活到100岁需要什么

“现在只剩下我们两个了，”杰米玛·威斯科特伤感地说。曾经繁盛的大家庭，现在只剩下她和她94岁的弟弟。威斯科特的姐姐们分别在105岁和107岁去世，而她自己则在今年一月在曼尼托巴省布兰登舒适的公寓里，在儿孙的环绕下庆祝了她的105岁生日。她守寡50年，仍然独自生活，自己做饭和打扫——她唯一向年老妥协的是使用助行器。

威斯科特经历了20世纪的标志性事件。她清晰地记得一战士兵归来时的庆祝活动；在风吹麦浪的农场上举行的大型野餐；二战期间，作为五个孩子的年轻母亲，经历的汽油配给；以及退休后在澳大利亚一年期间，游历欧洲、北非和美国，甚至在大堡礁潜水。

“我过着冒险的生活，”这位前教师说，她承认自己是夜猫子，喜欢熬夜到凌晨，然后睡懒觉。她长寿的秘诀是什么？“韧性。”

威斯科特可能有所发现。她是新英格兰百岁老人研究的参与者，这是波士顿医疗中心的一个长期研究项目，旨在研究像她这样的人为何能享有如此超凡的寿命。迄今为止，他们发现，健康的生活习惯和积极的心态只能让你走得更远：百岁老人是基因彩票的赢家，而且像威斯科特一样，他们拥有长寿亲属的聚集。他们的心智非常健全，高达90%的人在九十岁之后仍能独立生活。活过100岁意味着他们基本上避开了在90岁之前夺走同龄人生命的祸害（这被称为压缩性发病），或者避开了这些危及生命的疾病最严重的方面——即使它们来得更早——因为他们拥有保护性基因的组合，研究人员称之为“更大的功能储备”。

“即使他们患有这些疾病，他们也能比其他人更好地应对，并拥有更好的保护机制，”波士顿大学老年病学家兼新英格兰百岁老人研究主任托马斯·珀尔斯说。“换句话说，你活得越久，你就越健康。”

现在，像珀尔斯这样的科学家正在筛选数百万个DNA标记，以找出这些百岁老人体内每个细胞中携带的寿命基因群。珀尔斯和他的同事们已经发现了281个似乎具有保护作用的基因标记，它们能减缓衰老，使这个群体更不容易患病。其他研究人员在对百岁老人的基因组进行测序时发现，他们拥有导致主要疾病的基因更少。“他们活得更久，部分原因是他们不会生病，”斯坦福大学的遗传学家、该研究的共同作者之一斯图尔特·金说。

这是怎么发生的？科学家们怀疑可能存在某种内在的生物钟，在某些人身上运行得较慢，而在另一些人身上运行得较快，这会加速衰老并损耗身体的保护过程。那些时钟走得更快的人因此更容易患上致命疾病并早逝。对长寿者的基因以及可能影响衰老的其他生物系统的研究，为这些时钟的潜在机制提供了一些诱人的线索。精确解读它们的工作原理，可能使我们能够调整这些内部时钟，真正减缓衰老过程。

实际年龄时间似乎是这个谜题的关键部分。生物年龄并不总是与出生证明上的年龄相符。毕竟，我们看到一个七十多岁的人因疾病而衰弱，或者一个74岁的人在全国各地奔走竞选总统，都不会感到惊讶。有些人就是比其他人老得快，科学家们正开始理解原因。一项利用里程碑式纵向研究数据的新研究尤其令人大开眼界。这项研究被称为达尼丁研究，它追踪了1970年代初在新西兰南部同一家医院出生的1000多人。

“显然，存在导致我们身体各项机能失常，并最终致死的各种疾病的衰老基本分子机制。”

大多数研究着眼于老年人的衰老，但与年龄相关的疾病的种子在几十年前就已经种下——这就是为什么这些研究人员认为研究年轻人的衰老至关重要。他们的目标是阐明我们为什么会变得容易受到时间侵蚀和与衰老相关的慢性疾病（如癌症、心脏病、糖尿病和智力下降）的影响。美国、英国、以色列和新西兰的科学家们利用达尼丁数据跟踪了954名研究参与者的18项生物学指标，包括肝肾功能、血糖和胆固醇水平、平衡、认知能力、心血管健康甚至牙龈萎缩情况。

根据去年公布的结果，正如预期，大多数人的生物年龄集中在四十出头，与他们的实际年龄相差几年。但存在很大的差异：少数人年轻了近十年，而许多人的生物年龄在五十多岁；一名参与者的生物年龄为61岁。甚至在中年之前，一些参与者就已经衰老得快得多。他们已经出现爬楼梯困难和解决不熟悉心理任务的困难，平衡感更差，肝脏开始衰竭，整体健康状况也更差。

“当我们整合所有数据时，我们对身体所有系统协调一致的变化感到非常震惊，”该研究的主要作者、杜克大学衰老中心老年病学家丹尼尔·贝尔斯基说。“显然，存在导致我们身体各项机能失常，并最终致死的各种疾病的衰老基本分子机制。”

细胞计数器 50多年前，一位研究人员发现了内部生物钟可能调节年龄的第一个线索——导致我们枯萎并最终死亡的不仅仅是生命外部磨损的日常侵袭。正是在那时，伦纳德·海弗里克发现了后来被称为海弗里克极限的东西。20世纪50年代末，作为费城维斯塔研究所的一名年轻微生物学家，海弗里克研究可能导致癌症的病毒。在那里，他与从人类胎儿组织中提取的细胞培养物一起工作。有一天，其中一个培养瓶中的细胞分裂似乎减慢了，在大约第40次分裂后，细胞停止了繁殖。

当时，科学家们相信所有细胞都是永生的——只要将它们浸泡在适当的营养液中，它们就会永远分裂。海弗里克认为他犯了技术错误或者细胞被污染了。但随后他观察到在其他不同胎儿组织的培养物中也出现了同样的细胞分裂停止。他回顾了自己的记录，寻找这种异常现象的线索，发现在他制作的许多培养物中，总是最老的那些停止了复制。

虽然癌细胞是永生的——它们的标志是失控地疯狂繁殖——海弗里克发现正常细胞的寿命是有限的。随后的研究表明，即使细胞被冷冻数月，当它们解冻后，它们会从停止的地方继续分裂，直到达到40到60次分裂。

“当我发现正常细胞有记忆时，我差点从椅子上摔下来。从来没有人认为正常细胞有记忆，”海弗里克回忆道。“肯定有某种细胞内的计数机制或计时器告诉细胞它已经分裂了多少次。但是它在哪里呢？”

1975年，海弗里克和研究生伍德林·赖特证明了计数装置在细胞核中，但他们没有技术工具来解锁精确的机制。尽管海弗里克的发现与公认的科学教条相悖——“我是第一个证明衰老起源于细胞内部的人，”他现在说——但它们最终引发了衰老研究的爆炸式增长。然而，又过了十年，海弗里克的“复制器”的候选者才出现。

DNA片段 尽管伊丽莎白·布莱克本因其开创性研究而备受赞誉，但她仍保持着故乡澳大利亚的淳朴热情、敏锐的智慧和坚韧不拔的精神。今年年初，这位诺贝尔奖获得者生物化学家离开了她在旧金山加州大学的实验室，前往由脊髓灰质炎疫苗先驱乔纳斯·索尔克创立的科学孵化器索尔克研究所。该中心坐落在加利福尼亚州拉霍亚海岸边的一组现代混凝土和玻璃建筑中。我们坐在她通风的办公室的会议桌旁，落地窗外是太平洋。

布莱克本来自澳大利亚沿海的塔斯马尼亚岛，获得了英国剑桥大学分子生物学博士学位。20世纪70年代，她来到耶鲁大学，在那里对一种单细胞生物草履虫的染色体末端进行了测序——“池塘浮渣，”她愉快地说道。这些微小的DNA片段，称为端粒，覆盖在染色体的末端。科学家们长期以来一直怀疑它们能稳定染色体结构，防止末端磨损，就像鞋带末端的塑料鞘一样，防止它们散开。但具体是如何实现的呢？

每次细胞分裂，端粒都会变短，但它的功能长期以来一直不清楚。“我们有了一个初步的想法，认为可能存在一种时钟样的东西，因为每次DNA复制，染色体的末端都没有被复制，”布莱克本回忆道。

直到20世纪80年代末，在一次科学的偶然发现中，端粒与细胞衰老之间才建立了强烈的联系。布莱克本的前研究生卡罗尔·格莱德正在与一位生物学家约会，这位生物学家与加拿大安大略省麦克马斯特大学研究衰老的生物化学家卡尔文·哈雷共享实验室空间。实验室里的随意交谈发展成了一项全面合作，将哈雷和格莱德的专业领域——细胞衰老和端粒——融合在一起。

结果是1990年和1992年发表的两篇具有里程碑意义的论文，它们令人信服地指出，端粒可能是海弗里克极限背后细胞计时装置。每次细胞分裂，端粒都会缩短，直到它们只剩下微小的残端，这会导致细胞功能失调，停止复制，最终死亡。这项研究提供了“一些很好的线索，表明我们方向正确，”布莱克本说，“但花了许多科学家多年的观察，才将这些零散的线索拼凑起来，形成了一个真实的全景图。”

端粒缩短 端粒缩短现在被认为是细胞衰老的生物标志物，并且有更多证据表明这些微小的DNA片段可能是导致与年龄相关的衰退的罪魁祸首之一。随后的研究表明，端粒缩短与许多与年龄相关的疾病有关，包括心脏病、糖尿病、阿尔茨海默病、中风和阻塞性肺病。“这些是老年人的主要杀手，”布莱克本说。“我们开始超越仅仅是相关性，并在这里看到真正的因果关系要素。”

根据2000年代初期对照顾慢性病儿童的母亲进行的研究，即使是慢性压力也会磨损我们的端粒。布莱克本和加州大学旧金山分校心理学家埃莉萨·埃佩尔的研究发现，压力最大的女性端粒更短，这意味着与匹配的对照组相比，她们额外衰老了大约十年——这表明外部压力会给细胞的分子机制带来麻烦。

2012年在一个科学会议上发表的最新研究分析了来自北加州凯泽永久医疗集团（Kaiser Permanente）十万多人的唾液样本。主要结论是：端粒缩短的人死于较年轻的年龄。同样有趣的是，尽管女性比男性寿命长，但年轻时她们的端粒长度大致相同。虽然每个人的端粒都会随着年龄增长而缩短，但在50岁之后会出现一个巨大的分化，男性的端粒缩短速度加快。这种性别差异会继续扩大，直到大约75岁，那时那些端粒缩短的人死于疾病。

这些结果在分子水平上证实了科学家们在追踪百岁老人时所观察到的：长寿者具有生物学优势，使他们能够逃脱或更好地抵御布莱克本所说的“子弹的冰雹”，这些子弹夺走了我们大多数人的生命。“人口中的大多数死亡发生在75岁左右，任何活得更久的人都以某种方式被生物学选中，”布莱克本说。“我们知道端粒缩短会导致细胞衰老。因此，可以说这正在推动人类的病理发展。”

但端粒并非全部。

表观遗传时钟 “这里有一个结，会给你带来麻烦，”何塞·瓦伦西亚通过翻译用西班牙语警告我，他一边按摩我左手大拇指和食指之间厚厚的皮肤垫，一边露出调皮的咧嘴笑，仿佛在告诉我最好小心。瓦伦西亚身高不到5英尺，身穿笔挺的卡其裤和短袖条纹衬衫，平静地坐在他与孙女凯伦·冈萨雷斯·瓦伦西亚在哥斯达黎加埃尔托里托（El Torito）共享的砖房前的一张长凳上。埃尔托里托是一个被泥土路纵横交错的小村庄，热带雨林与海滩在此交汇。

这是一个闷热的十一月天，气温徘徊在30多摄氏度。这是哥斯达黎加西北角尼科亚半岛雨季的尾声，经过数月的倾盆大雨，丛林郁郁葱葱。瓦伦西亚是当地有名的治疗师，他通过解剖鸡自学解剖学——我们说话时，有三只鸡懒洋洋地在院子里大摇大摆地走着。他说，当医生太忙时，他会按摩拉伤的肌肉，固定脱臼的关节。甚至当地的外籍冲浪者和退休人员背痛时也会来找他。

瓦伦西亚一生务农，80岁时被诊断出患有白血病后退休，但这几乎没有让他慢下来。他告诉我，几天后他将庆祝97岁生日，并分享了八十年前作为一名思念情人的少年时，苦乐参半的回忆：当时没有路，他唯一能去隔壁镇看望他的心上人的方式就是沿着海滩走。他将自己的长寿归因于辛勤工作、美食和家人——他的妻子不到一年前去世，而他庞大的子孙后代大家庭都住在附近。

然而，他的长寿在尼科亚半岛并不罕见，这个长达85英里的纯净海滩、牛牧场、农田和林木山丘地带，居民常常能活到90岁、100岁甚至110岁。尽管贫穷，当地人却比其他地方的富裕同龄人活得更长。这个半岛是世界上五个“蓝色区域”之一，这里活过100岁的人比世界其他地方都多。另外四个长寿热点是日本冲绳、加利福尼亚州洛马琳达、意大利撒丁岛和希腊伊卡里亚岛。

2005年，哥斯达黎加人口学家路易斯·罗塞罗-比克斯比发现，哥斯达黎加人活到60岁后，预期寿命是世界上最高的。2012年的后续研究发现，尼科亚的老年居民寿命更长，比其他哥斯达黎加人多出三年。在2013年发表的研究中，斯坦福大学流行病学家大卫·雷克霍夫及其同事想找出原因。他们采集了60岁以上尼科亚居民的DNA样本，以测量其端粒长度。结果发现，他们的端粒比其他哥斯达黎加人长，平均差异约为81个碱基对，相当于戒烟或定期进行体育锻炼带来的益处。

尼科亚半岛的人们为何如此长寿？关键似乎在于该国熟悉的口头禅：pura vida，即“纯净生活”。哥斯达黎加是一个拥有数百年历史的民主国家，实行全民医疗保健，没有常备军队，识字率在中美洲最高，相对免受了巴拿马、尼加拉瓜和危地马拉等邻国所困扰的腐败、毒品恐怖主义和内战。研究人员认为，尼科亚人悠闲的生活节奏、以植物为主的饮食、亲朋好友的网络、定期锻炼以及有目标的生活，似乎是他们长寿的秘诀。

尽管外部力量——压力、贫困、环境毒素——可以加速衰老，但反之亦然。我们的生活经历对我们如何衰老产生深远影响，甚至可以在不改变底层DNA序列的情况下改变基因功能；这些基因变化被称为表观遗传特征。加州大学洛杉矶分校由生物统计学家史蒂文·霍瓦特领导的一个研究团队发现了一个表观遗传生物钟，它可能为破解这一现象提供一个关键的谜题——并有助于解释为什么尼科亚人如此长寿。“对于那些衰老较慢的人来说，他们的表观遗传时钟不知何故走得更慢，”霍瓦特说。“存在一个驱动衰老的内在过程，这可能就是这个表观遗传时钟所捕捉到的。”

衰老的机制 对于这位德国出生的霍瓦特来说，他有着孩子气的48岁，宽阔的五官和调皮的幽默感，这一发现是他高中时代立志将自己的职业生涯奉献给延长人类寿命的终身梦想的实现。但直到2006年，大数据时代的到来才让他得以筛选数百万个数据点，以找出与年龄相关的生物标记。

他的团队专注于一种自然发生的生物过程，这是身体内部“内务管理”系统的一部分，称为甲基化，它对我们的基因组进行化学修饰，而这些修饰受到环境因素的强烈影响。霍瓦特获得了来自西班牙、德国、意大利、美国、英国和澳大利亚研究人员的50多个数据集，这些数据集包含了数千名受试者的遗传档案，这些研究都着眼于健康组织中的甲基化。

在三年时间里，霍瓦特和他的团队分析了这些数据集中近8000个组织样本，其中包括血液、唾液以及来自大脑和结肠等器官的细胞。加州大学洛杉矶分校的团队从51种细胞和组织类型中识别出353个DNA标记，并研究了年龄如何影响它们在整个生命周期中的DNA甲基化水平。然后，他们利用这些数据设计了一个算法，可以准确确定不同器官、组织和细胞类型的年龄。

当他们比较组织的生物年龄和实际年龄时，这个时钟在预测年龄方面表现出惊人的准确性。从胚胎中提取的干细胞被时钟判定为极其年轻，而来自百岁老人的神经细胞则被估计为大约100岁。甚至年轻的细胞，例如可能只有几天或几周大的白细胞，仍然携带着其50岁捐献者独特的基因印记。“DNA上的353个标记提供了一个加权平均值，可以非常准确地测量组织的年龄，”霍瓦特说。

从那时起，他将表观遗传时钟作为工具，开始理解衰老的机制。随后对意大利百岁老人的研究显示，根据他们的表观遗传时钟，这些百岁老人的后代比非百岁老人的后代年轻得多，约有五年之久。

但霍瓦特最重要的发现可能始于2013年，当时洛杉矶老年学研究小组（研究超百岁老人，即活到110岁及以上的人）的研究人员向他提供了三位百岁老人和三位超百岁老人的组织样本，其中一位最近以112岁高龄去世。霍瓦特发现的令人震惊——并可能最终指引我们延长寿命的道路。

研究团队分析了这位112岁老妇人多达30个解剖部位的表观遗传年龄。他们发现小脑是身体最年轻的部分，其衰老速度远不及其他区域。这个神经元密集的大脑区域——它位于大脑半球下方，在运动控制和认知功能（如注意力和语言）中发挥作用——似乎在80岁时停止了衰老，这意味着它在数十年内保持完全功能，但不知何故对时间的退化具有免疫力。

今年早些时候，霍瓦特和他的同事们朝着回答这个问题迈出了一步。他们的分析发现了与小脑加速衰老相关的两个基因的小变异。他说，这一发现尤其“令人兴奋”，因为这些变异靠近一条神经通路，以前的研究表明该通路有助于调节蠕虫和苍蝇的寿命，而且阻止来自该大脑通路的化学信号可以延长小鼠的寿命。霍瓦特说，虽然这一发现还不是“确凿证据”，但“如果我们能理解小脑为何衰老得更慢，我们就能找出如何减缓所有其他部位的衰老，并发现可能能够逆转这一过程的干预措施。”

端粒与衰老

伊丽莎白·布莱克本谈论其中的联系。

端粒是每个染色体末端的微小DNA片段。诺贝尔奖获得者伊丽莎白·布莱克本毕生都在研究它们的功能。在这里，她谈论了它们在衰老中扮演的角色。

《发现》： 端粒是衰老背后的时钟吗？

布莱克本：大致来说，衰老是时钟式的，因为它是渐进的。但我们必须更聪明地理解“衰老”这个词的真正含义。人类衰老是指你患上衰老疾病的风险吗？那么，在这种情况下，百岁老人永不衰老。然而，他们显然确实衰老：他们会变得皱纹满面，身体虚弱，体型变小——他们状况良好，但他们不是年轻人。衰老有多个方面，我们往往过度简化了它。许多不同类型的事物在不同阶段发挥作用。如果我们避免所有主要疾病，仍然会有衰老过程，这不是相同的。端粒缩短似乎是导致夺走你生命的疾病风险的根本原因。

《发现》： 在哪方面？

布莱克本：所有迹象，包括遗传学，都表明[端粒]与衰老过程中发生的那些令人讨厌的事情，那些真正致命的疾病——心脏病、糖尿病、癌症，甚至阿尔茨海默病——之间存在某种因果关系。我们知道端粒缩短会导致细胞衰老。如果你比较有皱纹皮肤和没有皱纹皮肤的人，皮肤松弛、受紫外线损伤的人的端粒比皮肤光滑、无皱纹的人短。如果你的端粒长度处于最低三分之一，你的心血管疾病风险会上升40%，这不是一个微不足道的数字。悲观情绪与更短的端粒相关。所以你可以把这些都综合起来，说这很可能确实在推动人类的病理学发展。

《发现》： 那么，端粒越短，您就越有可能患病，衰老也越快吗？

布莱克本：如果你遗传了非常短的端粒，你就会患上现在被称为“端粒综合征”的可怕疾病。它非常罕见，因为这些可怜的孩子无法活到成年。但由于地球上有数十亿人，这种情况发生的频率足以导致全世界现在有数百名个体和许多受影响的家庭。一个孩子会带着皮肤病来到诊所，但这并不是真正的问题：他们有可怕的肠道疾病，全身都充满了问题，他们患有一系列非常严重的、非常早期的疾病，而这些疾病通常会随着年龄增长而出现。

其中约有10%死于某种罕见的癌症，许多死于感染，他们的肠道功能不正常，他们身体非常虚弱。但你看看他们的父母和祖父母，因为这个基因总得来自某个地方。你会发现拥有这个基因的祖父母患有肺纤维化。所以分子原因正是端粒酶基因中相同的碱基对变化。但它在身体中表现不同。祖父母的端粒比同龄人短，父母的端粒更短，而孩子的端粒则非常短。

那么，如果人们遗传了相对较短的端粒，却从未完全恢复，或者做了我们知道会促进端粒缩短的外部事情，比如吸烟或生活在压力大的环境中，会怎样呢？他们可能一切安好，但如果同时存在其他情况，加上较短的端粒，那可能足以要了他们的命。端粒并非故事的结局，但它们确实扮演着角色。