悬挂在奈德·西曼办公室天花板上的是一个模型……嗯，某种东西。它有六个塑料管线圈，以一种类似于 DNA 分子双螺旋的方式配对，但 DNA 从未如此。这种塑料线圈没有形成一根简单、线性的链，而是蜿蜒盘绕，分开又重新连接，勾勒出一个复杂的立方体框架。房间的另一边，两扇窗户之间的一张桌子上，摆放着一个由木棍和球组成的复杂装置。这就像一个小男孩用一套“Tinkertoys”玩具建造的东西——假设这套玩具足够大，而且小男孩足够耐心——但在纽约大学一位化学教授的办公室里，它显得有些令人不安的玩味。
办公室之后，西曼的实验室有点令人失望——里面没有什么你在世界各地数千个分子生物学实验室里看不到的东西。这里有一个 DNA 合成仪，那里有一个凝胶电泳装置，角落里放着一系列加热块，用于将反应保持在设定温度——所有这些都是探索 DNA 及其所含基因的标准工具。当然，这没什么不对——基因测绘和基因工程是非常热门的领域——但西曼的办公室似乎暗示着这里可能正在发生一些更不寻常的事情。
事实上，确实如此。正如他的设备所示，西曼确实研究 DNA，但不是为了研究或操纵基因。相反，他将 DNA 作为微观构建项目的原材料。通过化学反应组装短小的 DNA 片段，他构建的框架非常小，以至于一千万个这样的框架首尾相连也无法横跨你的手掌。由盘绕的塑料管组成的立方体就是他组装的其中一个作品的代表，但更好地想象它们的方法是暂时忽略 DNA 的螺旋结构，将每个 DNA 长度视为一根短棒。那么，西曼的研究就相当于用分子 Tinkertoys 进行建造。
他的研究项目对于任何曾将 Tinkertoy 玩具套装的彩色木棍倒在地板上并思考该制作什么的人来说都具有直接的吸引力。一座桥？一艘火箭飞船？一个比病毒还小的分子笼？尽管将 DNA——生命分子——作为建筑材料的想法为整个事业增添了异想天开的魅力，但也使其具有远见卓识。
几十年来，科学家们一直梦想着设计和建造尺寸不超过单个原子的物体。未来学家承诺，当那一天到来时，随之而来的奇迹将无穷无尽：将信息存储在单个分子中的微型计算机，能以数十亿计地复制自身的微型机器，在患者体内漫游以摧毁病毒的微型医疗机器人。西曼简单的 DNA 组件距离这些未来主义的应用无疑还很遥远，但它们可能是迄今为止实现这一遥远目标的最重要一步。
西曼承认他选择的建筑材料看起来很奇怪。在活体中，DNA 看起来像一团意大利面，单个链条缠绕来缠绕去，经常自身弯曲形成环状和八字形。西曼说，别担心。这种“意大利面”是弹牙的，不是糊状、煮过头的，而且它的短片段相对坚硬。由于他用于构建的片段通常只有其宽度的三倍半长——大约相当于四分之一英寸的意大利面片段的比例——他几乎完全避免了松软的问题。
同时，DNA具有一种特性，使其成为建筑项目的天然选择，尤其是在部件过小而无法处理甚至无法看到的情况下：它能自组装。在正确的条件下，将适当类型的DNA链在试管中混合，它们将自动相互连接。事实上，根据试管中DNA的量，数百万甚至数十亿个这样的组装会同时发生。这种自组装能力是DNA携带遗传密码能力的核心，但在西曼出现之前，没有人想到将其应用于建筑。
正如每一个高中生物学生都知道的，DNA 自然存在于双螺旋结构中——两个长分子连接在一起并扭曲成螺旋楼梯。在某些条件下——例如当细胞分裂需要复制其 DNA 时——双螺旋会解开成两条链，但这些单链是不完整的，如果有机会，它们会再次自发地相互连接。这种相互吸引的解释可以在链的组成中找到。每条 DNA 单链都由一系列称为碱基的单位组成，共有四种类型，标记为 A、T、G 和 C（腺嘌呤、胸腺嘧啶、鸟嘌呤和胞嘧啶）。A 和 T 在化学上相互吸引，G 和 C 也是如此。
由于这种吸引力，一条由例如agga组成的DNA链会抓住其互补链tcct。另一方面，两条不互补的链则不会相互结合。当然，这都不是新闻——自20世纪50年代初詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克获得诺贝尔奖的工作以来，这些基础知识就已为人所知——但西曼应用它的方式是新颖的。传统上，科学家们一直将互补DNA链之间的吸引力纯粹视为一种生成细胞中自然出现的长双链的方法。西曼意识到它可以用来制造更有趣的物体。
那是一种需要一点距离的顿悟，需要有人能够看待DNA，并不仅仅看到遗传密码。西曼符合这个条件。当他第一次想到将DNA转化为分子Tinkertoys时，他所处的科学领域与基因相去甚远。他当时正在寻找一种制造晶体的方法。
在20世纪70年代末，西曼在纽约州立大学奥尔巴尼分校担任晶体学家。他会取一些小的生物分子，比如短的DNA片段，并试图诱导它们形成晶体。目的是将X射线束对准结晶分子，通过分析从另一侧出来的辐射模式，来研究它们的结构。这种X射线晶体学可以确定分子的结构——每个原子相对于其他原子的确切位置——这对于理解分子如何工作至关重要。例如，制药公司在这类技术上投入巨资，以了解体内蛋白质和其他分子的结构，这样它们就可以模仿其功能或干扰其功能。
西曼专门研究 RNA，这是一种与 DNA 密切相关的分子，并成功确定了几个 RNA 片段的结构——这些片段是长得多的 RNA 分子的短小部分。但随后他陷入了困境。“我无法培养出我感兴趣的任何晶体，”他回忆道。说服生物分子——它们通常形状不规则且松散——整齐而僵硬地排列成晶体阵列，是科学中最棘手、最困难的工作之一，研究团队花费数年时间结晶单个复杂分子并不少见。有时研究人员会选择一个特别困难的分子，但从未能使其结晶。西曼的情况就是如此，这让他陷入了一个不舒服的境地。“我必须做点什么，”他回忆道。“没有晶体的晶体学家就会陷入困境。”
因此，当同事布鲁斯·罗宾逊向西曼寻求帮助解决一个与晶体学无关的问题时，西曼答应了。罗宾逊对霍利迪交叉点（Holliday junctions）感兴趣，这是一种当两条DNA链结合时形成的四向交叉点，他希望西曼建造一个霍利迪交叉点的物理模型。1979年初的这项研究，让西曼走上了用DNA进行建造的道路。
要想象一个霍利迪交叉点，从四条单链 DNA 开始，每条大约 20 个碱基长。现在将其中两条拉链式地连接起来，但只连接一半，这样就剩下两对单链，每条十个碱基长，自由悬挂。用剩下的两条链重复这个过程。你现在有两个 T 形组件，每个 T 的底部是双链，臂是单链。从第一个 T 取一个臂，从第二个 T 取一个臂，将它们拉链式地连接起来；用剩下的两个臂重复这个过程。你最终会得到一个单一的 DNA 分子，它有四个分支，每个分支都是一个十个碱基长的双链。这种四条链的连接就是霍利迪交叉点。
研究DNA的人都知道，生命分子在细胞的各种过程中会呈现出这种非典型的形状。它在大多数时候可能看起来像意大利面条，但偶尔DNA会重新排列成霍利迪交叉点或更奇特的结构。但在西曼之前，没有人看到这些形状所蕴含的机会。
当西曼摆弄他的霍利迪交叉点模型时，他发现通过改变构成 DNA 链的碱基序列，他可以使它们表现出截然不同的行为。一个典型的霍利迪交叉点，由两对相同的链构成，是可移动的——交叉点倾向于移动，因为两条臂会连接起来，而另外两条则会分开。如果交叉点移动得足够远，霍利迪交叉点就会分离成两条双链。然而，西曼意识到，他可以设计四条单链的配对方案，使它们能够自组装成一个完全固定在原位的霍利迪交叉点。
西曼很快认识到，没有理由将自己限制在四臂交叉点上。他想，只要稍加巧妙，他就可以组装出多达八个分支的交叉点。自然界可能从未设计出三臂或六臂的 DNA 交叉点，但他可以。
但是……那又怎样呢？弄清楚如何建造这些连接点在智力上具有挑战性——也很有趣——但是它们有什么用呢？西曼不知道，但他认为他应该弄清楚。
然后，西曼回忆说，他做了他经常做的事情，当他需要思考时。“我去了校园酒吧，喝了一杯啤酒。”当他坐着小酌时，那个传说中的灯泡亮了。“我当时在思考六臂连接点，”他说，“埃舍尔的‘深度’浮现在我的脑海中。”著名的埃舍尔画作展示了一个程式化的飞鱼三维阵列，每条鱼都有一个头部和一条尾巴，以及向上、向下、向右、向左突出的四个突出鳍。这些鱼让西曼想起了六臂连接点，其中一个臂对应头部，一个对应尾巴，另外四个对应鳍，所以他想象着将他的连接点像埃舍尔排列鱼一样排列起来。每个连接点将有六个相邻的连接点，上下、前后、左右。与埃舍尔不同，埃舍尔在鱼之间留下了空间，他会将连接点臂臂相连，然后——瞧——他将拥有一个巨大的框架，类似于摩天大楼的钢骨架，但更小，并且由DNA制成。
这个想法对一个因难以让分子按晶体顺序排列而沮丧的晶体学家来说非常令人兴奋。西曼认为，如果他能建造这样一个DNA框架，他就可以用它作为支架来固定分子，从而结晶几乎任何他想要的分子。
西曼已经为这个令人兴奋的愿景奋斗了16年。“我认为最终，”他说，“我们一定会达到我们所设定的目标。”
比西曼那天在校园酒吧为自己设定的具体目标更重要的是它所代表的思维转变。在此之前，他将各种连接点——四臂、六臂或其他——仅仅视为孤立的物体，设计或研究起来很有趣，但没有更大的意义。突然，在一个绝妙的洞察中，他将这些DNA片段视为构建更大、更复杂结构的积木。坏消息是，他的洞察力被证明超前了几年。
1980年，操作DNA的工具还很原始。以DNA合成为例：要构建一个单一的六臂连接点，西曼需要六条不同的链，每条至少16个碱基长；20个碱基会更好。但在1981年，也就是他从酒吧获得“尤里卡”灵感一年后，即使是使用最先进技术的一流化学家，也需要大约三个月的时间才能制造出一条12个碱基长的DNA链。六条每条16个碱基长的链，仅仅是为了构建一个DNA Tinkertoy——这根本不可能。
幸运的是，西曼所需要的技术突破近在眼前。从20世纪80年代初开始，化学家们开发——然后自动化——了快速生产更长DNA链的方法，如今市售的机器可以生产出100多个碱基长的定制链。当西曼需要，比如，一条100个碱基长的链来构建一个DNA立方体时，他在连接到合成机器的电脑上输入规格，18到20小时内，他就会得到一试管这种物质。
西曼指出，更普遍地说，他的项目受益于过去十五年来分子生物学领域的一系列显著进步。研究人员追逐DNA在细胞中作用的信息，不仅开发了合成DNA链的技术，还开发了切割、连接、纯化和分析DNA链的技术。西曼已经将这些技术应用于DNA的构建。
西曼说，在20世纪80年代的大部分时间里，他只是在为实现他的雄心勃勃的计划奠定基础。“我们花了五年时间才得到一台DNA合成机，”他回忆道。而且他必须在一个全新的科学领域自学成才。他开始通过构建简单的二维结构，如四臂连接点和矩形来测试他的想法。即使这些也不容易。“我不知道如何进行任何分子生物学技术，”他说。“有一百万件小事情你必须学会不要做错。在过高或过低的温度下进行反应，添加过多或过少的特定酶，溶液浓度不正确——这些都可能导致实验失败。”
然而，西曼最终成功了，到了1988年，他认为自己已经掌握了足够的知识，可以进入三维构建。他要建造一个立方体。这一步是他DNA构建计划的决定性工作。这是西曼第一次将比自然界构建的更复杂的物体拼接在一起。学习如何做到这一点，促使他开发出许多新的DNA构建技术，这些技术使西曼的实验室与典型的DNA实验室区别开来，后者的大部分工作无非是连接长的双链。例如，用于DNA建模的计算机软件不适用于西曼的目的，所以他没有使用任何。“对于分子生物学来说足够好的东西，对于我们正在进行的合成化学来说往往不够好，”西曼说。相反，他首先用由管子和彩色插头组成的DNA“埃雷克特”玩具套装，设计出他所有的结构。
西曼建造立方体的方式与一个八岁孩子用 Tinkertoys 建造立方体的方式截然不同。没有简单的方法可以将 12 根等长的 DNA 片段连接起来形成一个立方体。问题在于角——DNA 的世界中没有什么像 Tinkertoy 套装中的连接件，那些带孔的圆形部件。理论上，可以建造立方体的八个角，每个角都是一个三臂连接点，然后将它们连接起来，但西曼从未考虑过这个选项。他说，这需要八个独立的连接——或连接——步骤，而这些步骤效率相对较低。相反，他选择了一种对于 Tinkertoy 思维方式来说完全陌生，但对 DNA 来说却非常自然的方法。
它始于两条80个碱基的DNA链，每条链通过将两端密封在一起而形成一个环。这两条链最终将成为立方体的左右两边。西曼在每个环上再添加四条DNA链，每条约40个碱基长，这些链会与较大的链部分连接起来，形成一对半立方体——带有从每个角伸出的“腿”的正方形。最后，他通过将“腿”端对端连接起来，将两个半立方体连接在一起。由此形成的立方体有12条边，每条边都是20个碱基长的DNA双链，以及8个三臂连接点。
建造立方体三年后，西曼使用更复杂的方法构建了一个截顶八面体——一个六个顶点被切掉的物体，因此它有六个方形边和八个六边形边。这种形状非常复杂，涉及的步骤也很多，以至于西曼不得不将结构的一部分固定在特氟龙支撑上，以防止它们在溶液中漂移并连接到他不想连接的地方。这次成功让他相信，如果他愿意，他可以制造出更复杂的物体。“我们相信我们知道如何用DNA制造几乎任何拓扑物体，”他说。但在他的DNA Tinkertoys准备好投入使用之前，他还有一个最终的重大问题需要解决。
尽管他在结构中使用的短 DNA 片段是坚硬的，但它们连接处的连接点却不是。它们是软的。西曼说，这就像他的 Tinkertoys 在通常的木制连接件位置放了棉花糖一样，因此，举例来说，他的立方体的角并不能保持完美的直角。这使得边缘可以移动，立方体也会塌陷，就好像有人放掉了空气一样。
西曼实际上在建造立方体之前就已经知道他的连接点是松散的，但他还是决定继续前进，只是为了证明他可以在三维空间中进行建造。然后他开始寻找一种方法来使他的结构更坚硬。现在他认为他已经找到了。
解决方案分为两部分。首先，西曼将矩形替换为三角形作为他的基本构建块。如果矩形的角不坚硬，边就可以相互移动。但如果三角形的角不坚硬，那也没关系——只要三角形的边是坚硬的，就没有什么会移动。当然，当两个三角形连接在一起时，它们仍然可以相互移动，除非它们的交点以某种方式固定，西曼认为他也知道如何做到这一点。他开发了一种坚硬的连接点类型，称为双交叉分子，它由两个非常紧密连接的霍利迪连接点组成。这些双交叉分子使得西曼能够将十几个短长度的DNA连续连接起来，并防止它们自身下垂并形成环。西曼相信，将三角形结构与由双交叉分子制成的直线结合起来，应该能够构建出不松散的二维结构。
在三维空间中，西曼已经勾勒出一些可以用三角形组装的坚硬框架。“这纯粹是巴克明斯特·富勒的风格，”他说，指的是那位工程师，他著名的测地圆顶依靠三角形来获得结构强度。就像测地圆顶一样，由双交叉分子制成的三维框架可以异常坚固和坚硬。
目前，西曼正在努力将双交叉分子组装成一个三角形的二维框架，他希望在两年内完成，尽管他警告说：“在这个行业中，你不能给任何事情设定时间表。”之后，他将开始三维工作，最终，他希望能开发出一种方法，利用他的结构结晶生物分子。如果运气好的话，他可以在校园酒吧那天三十周年纪念日之前完成。那将是好事——玩 Tinkertoys 30年可是一段漫长的时光。
